GPR40は中～長鎖脂肪酸を内因性リガンドとするGPCRであり、膵臓のベータ細胞および腸管内分泌細胞からのインスリンおよびインクレチン（GLP-1およびGIP）分泌を生理的に制御していることが知られています。インスリン分泌促進やインクレチン活性増強は臨床において代謝疾患や肥満に対する治療効果を有することが分かっており、GPR40は新しい創薬標的として注目されています。
GPR40には複数の低分子結合サイトが存在することが分かっており、この内の一箇所に結合するGPR40パーシャルアゴニストであるファシグリファムは主にインスリン分泌を促進することにより2型糖尿病患者さんの血糖コントロールを改善できることが証明されています。
スコヒアファーマの研究員を含むグループによって同定されたSCO-267は新しい化学構造をもち、ファシグリファムとは異なる受容体部位に結合するGPR40フルアゴニストです。インスリン分泌促進作用が主な薬理作用であるGPR40パーシャルアゴニストに対し、GPR40フルアゴニストは更に膵島および腸管ホルモンの分泌を促進できます。
SCO-267はフェーズ１試験において糖尿病患者にSCO-267を単回投与した場合、前臨床試験と同様インスリン、インクレチン、PYY及びグルカゴンの分泌を促進し、患者さんの耐糖能を著しく改善することが確認されました。
なお、前臨床試験においては、代謝および体重制御に主要な役割を持つインスリン、インクレチン（GLP-1およびGIP）およびPYY分泌を促進できることが確認できており、肥満モデルにおける体重低下作用に加え、GPR40パーシャルアゴニストやDPP4阻害剤を明確に上回る血糖改善作用が確認されています。また、SCO-267は肝臓の機能維持や代謝制御に主要な役割を有するグルカゴン分泌も促進させることができ、肝臓病モデルの肝指標を改善することが確認されています。
このような薬効特性からSCO-267は糖尿病、肥満およびNASH（非アルコール性脂肪肝炎）の新しい治療戦略になると期待され、現在フェーズ2試験実施に向け準備中です。
適応症 ：
- 肥満症
- 糖尿病
- 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）
- 活性化
- もたらす効果
膵臓
インスリン分泌
グルカゴン分泌
腸
GLP-1分泌
PYY分泌
GIP分泌
血糖値
体重
GLP-1 : Glucagon-like peptide 1
PYY : Peptide YY
GIP : Glucose-dependent insulinotropic peptide
Clinical trial information
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GPR40 フルアゴニスト（SCO-267）のフェーズ 1 試験開始のお知らせ
リンク
Scientific Presentation
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Design and Identification of a GPR40 Full Agonist (SCO-267) Possessing a 2-Carbamoylphenyl Piperidine Moiety for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
・EFMC-ISMC Virtual Event 2020
リンク -
Discovery of SCO-267, a First-in-class GPR40 Full Agonist, as a Promising Candidate for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus, Obesity, and NASH
・EFMC-ISMC Virtual Event 2020
リンク -
SCO-267, a GPR40 Full Agonist, Improves Glycemic and Body Weight Control More Than That by Fasiglifam in Rat Models of Diabetes and Obesity
・79th Scientific Sessions of American Diabetes Association held June 7-11, 2019, San Francisco, California, USA.
リンク
Scientific Publication
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Design and Identification of a GPR40 Full Agonist (SCO-267) Possessing a 2-Carbamoylphenyl Piperidine Moiety
・Journal of Medicinal Chemistry
リンク -
The GPR40 full agonist SCO-267 improves liver parameters in a mouse model of nonalcoholic fatty liver disease without affecting glucose or body weight
・Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
リンク -
SCO-267, a GPR40 full agonist, improves glycemic and body weight control in rat models of diabetes and obesity
・Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
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